Kadcyla

1 개의 바이알에는 재구성 용 분말 100mg (160mg)이 들어 있습니다. 재구성 후 주입 용으로 20mg / ml 농도의 트라 스투 주맙 엠 탄신 농축액 5ml (8ml)이 들어 있습니다.

동작

항암제. 트라 스투 주맙 엠 탄신은 안정적인 MCC 티오 에테르 링크 (4- 사이클로 헥산 -1- 카복실 레이트)를 통해 DM1 (메이 탄신 유도체, 미 세관 억제제)에 공유 결합 된 인간화 항 -HER2 IgG1 단일 클론 항체 인 트라 스투 주맙을 포함하는 항체-약물 접합체입니다. . Emtansine은 MCC-DM1 컴플렉스입니다. DM1과 트라 스투 주맙의 접합은 HER2 과발현 종양 세포에 대한 세포 독성 약물의 선택적 작용을 일으켜 종양 세포에서 DM1의 세포 내 농도를 직접 증가시킵니다. HER2에 결합하면 트라 스투 주맙 엠 탄신이 수용체 매개 내재화되고 리소좀 분해가 뒤 따르고 DM1 함유 이화 물질 (주로 리신 -MCC-DM1)을 방출합니다. 트라 스투 주맙 엠 탄신의 작용 기전은 트라 스투 주맙과 DM1의 활성에 의해 매개된다. 트라 스투 주맙과 마찬가지로 트라 스투 주맙 엠 탄신은 수용체의 세포 외 도메인 (ECD)의 도메인 IV뿐만 아니라 Fcγ 수용체 및 보체 C1q에 결합합니다. 또한 HER2 수용체의 ECD 도메인의 활성을 억제하고, PI3-K (phosphatidylinositol-3-kinase) 경로의 신호 전달을 억제하고 HER2를 과발현하는 인간 유방암 세포에서 항체 의존성 세포 독성 (ADCC)을 매개합니다. DM1은 튜 불린에 결합합니다. 튜 불린 중합을 억제함으로써 DM1과 트라 스투 주맙 엠 탄신 모두 세포주기의 G2 / M 단계에서 세포 정지를 초래하여 궁극적으로 세포 사멸에 의한 세포 사멸을 초래합니다. MCC 링커는 전신 DM1 방출을 줄이고 표적 부위의 농도를 증가시킵니다. 트라 스투 주맙 엠 탄신은 분리 된 다음 세포 리소좀에서 단백질 분해에 의해 분해됩니다. DM1은 주로 CYP3A4에 의해 대사되고 CYP3A5에 의해 덜 대사됩니다. 트라 스투 주맙의 T0.5는 약 4 일입니다. 3 주 간격으로 여러 번 정맥 주입 한 후 트라 스투 주맙 엠 탄신이 축적되지 않았습니다. 나이는 트라 스투 주맙 엠 탄신의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다.

복용량

정맥으로. 이 제제는 의사가 처방하고 암 환자 치료 경험이있는 의료 전문가의 감독하에 관리해야합니다. 트라 스투 주맙 엠 탄신을 투여받은 환자는 HER2- 양성 암-면역 조직 화학 (IHC) 점수 3+ 또는 ISH (in situ hybridization) 비율 ≥2 여야합니다. 테스트는 CE 마킹이있는 체외 진단 (IVD) 테스트를 사용하여 수행해야합니다. CE IVD 테스트를 사용할 수없는 경우 다른 검증 된 테스트로 테스트를 수행해야합니다. 의학적 오류를 방지하기 위해 약병 라벨을 확인하여 준비 및 투여중인 약이 Herceptin (trastuzumab)이 아닌 Kadcyla (trastuzumab emtansine)인지 확인하는 것이 중요합니다. 권장 복용량은 3.6mg / kg 체중입니다. 3 주마다 (21 일주기) 정맥 주입으로 제공됩니다. 환자는 종양이 진행되거나 허용 할 수없는 독성이 나타날 때까지 치료를 받아야합니다. 시작 용량은 90 분 정맥 주사로 투여해야합니다. 투여 중 약물의 피하 침투 가능성이 있으므로 주사 부위를 면밀히 모니터링해야합니다. 이전 주입이 잘 견디는 경우, 후속 투여는 30 분 주입으로 제공 될 수 있습니다. 주입하는 동안과 그 후 최소 30 분 동안 환자를 관찰해야합니다. 환자에게 주입 관련 증상이 나타나면 주입 속도를 늦추거나 중단해야합니다. 생명을 위협하는 주입 반응의 경우 트라 스투 주맙 엠 탄신을 중단해야합니다. 알레르기 / 아나필락시스 주입 반응에 대한 약물과 응급 장비를 즉시 사용할 수 있어야합니다. 계획된 용량을 놓친 경우 가능한 한 빨리 투여해야합니다. 다음주기까지 기다리지 마십시오. 투여 일정은 3 주 투여 간격을 유지하도록 조정되어야합니다. 다음 용량은 권장량에 따라 투여해야합니다. 증상이있는 부작용의 관리에는주기적인 치료 중단, 용량 감소 또는 치료 중단이 포함될 수 있습니다. 용량 감소 일정 (시작 용량 3.6mg / kg) : 첫 번째 용량 감소 3mg / kg; 두 번째 용량 감소 2.4 mg / kg bw; 추가 용량 감소가 필요한 경우 치료를 중단해야합니다. AST 및 ALT 상승에 대한 용량 수정 지침 : 2 등급 (> 2.5 ~ ≤5 x ULN)-용량 조정이 필요하지 않습니다. 등급 3 (> 5 ~ ≤20 x ULN)-AST / ALT가 등급 ≤ 2 (> 2.5 ~ 20 x ULN)로 감소하면 제제를 사용합니다.-치료를 중단합니다. 고 빌리루빈 혈증에 대한 용량 조절 규칙 : 2 등급 (> 1.5 ~ ≤3 x ULN)-빌리루빈 수치가 등급 ≤1로 감소했을 때 제제를 사용합니다. (> ULN ~ 1.5 x ULN), 용량 조정이 필요하지 않습니다. 등급 3 (> 3 ~ ≤10 x ULN)-빌리루빈 농도가 ≤ 등급 1 (> ULN ~ 1.5 x ULN)으로 감소하면 제제를 사용하고 용량을 줄입니다 (용량 감소 일정 참조). 등급 4 (> 10 x ULN)-끝 처리. 혈소판 감소증에 대한 용량 조절 규칙 : 3 등급 (혈소판 농도 25,000 ~ 3)-혈소판 농도가 ≤1 일 때 제제를 사용합니다. (예 : ≥75,000 / mm3); 용량 조정이 필요하지 않습니다. 4 등급 (혈소판 농도 3)-혈소판 농도가 ≤1에 도달하면 제제를 사용합니다. (예 : ≥75,000 / mm3) 그런 다음 선량을 줄입니다 (선량 감소 일정 참조). 심실 기능 장애 환자의 용량 조절 원칙 : LVEF 45 %-치료 계속; LVEF 40 % ~ ≤45 %에 의한 배출 비율의 동시 감소와 함께-제제를 사용하지 마십시오. 3 주 이내에 LVEF를 재평가하고, LVEF가 기준선에서 여전히 ≥10 % 포인트이면 치료를 중단하십시오. 증상 성 CHF-치료를 중단하십시오. 아동 및 청소년 : 18 세 미만의 아동 및 청소년의 안전성과 효능은이 집단에서 전파 된 유방암 (MBC)이 알려지지 않았기 때문에 확립되지 않았습니다. 특수 환자 그룹. 3 등급 또는 4 등급 말초 신경 병증이 발생하는 환자의 경우 2 등급 이하가 될 때까지 치료를 일시적으로 중단해야합니다. 치료를 다시 시작할 때 용량 감축 일정에 설명 된대로 용량 감축을 고려할 수 있습니다. 65 세 이상의 환자에게는 용량 조정이 필요하지 않습니다. 75 세 이상의 환자에서 치료의 안전성과 효능을 결정하기에는 데이터가 충분하지 않습니다. 경증 또는 중등도의 신장 장애가있는 환자에게는 시작 용량 조정이 필요하지 않습니다. 중증 신부전 환자에서 용량 조정에 대한 잠재적 필요성을 결정할 수 없으므로 이러한 환자를주의 깊게 모니터링해야합니다. 경증 또는 중등도 간 장애가있는 환자에게는 시작 용량 조정이 필요하지 않습니다. 트라 스투 주맙 엠 탄신은 중증 간 손상 환자에서 연구되지 않았습니다. 치료 중에 관찰되는 알려진 간독성으로 인해 간 장애가있는 환자를 치료할 때는주의해야합니다. 주는 방법. 제제는 의료진이 용해 및 희석하고 정맥 주입으로 투여해야합니다. 볼 루스 또는 빠른 주사로 투여해서는 안됩니다.

표시

이전에 트라 스투 주맙과 탁산을 병용하거나 개별적으로 치료 한 HER2 양성, 수술 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 유방암이있는 성인 환자의 단일 요법. 이전에 국소 진행성 또는 일반화 된 질병에 대한 치료를받은 적이 있거나 보조 요법을 완료 한 후 6 개월 이내에 또는 6 개월 이내에 재발 한 환자.

금기 사항

활성 물질 또는 제제의 다른 성분에 대한 과민 반응.

지침

폐렴을 포함한 간질 성 폐 질환 (ILD) 사례가 트라 스투 주맙 엠 탄신을 사용한 임상 시험에서보고되었습니다. 일부는 급성 호흡 부전과 관련이 있거나 치명적이었습니다. ILD 또는 폐렴으로 진단 된 환자의 경우 제제로 치료를 중단하는 것이 좋습니다. 진행성 암 및 관련 질환의 합병증과 관련된 휴식 중 호흡 곤란 환자는 폐 합병증이 발생할 위험이 높아질 수 있습니다. 제제로 치료하는 동안 간 독성 및 간 및 담도의 심각한 장애, 예를 들어 간의 결절성 재생 비대 (NRH) 및 약물 유발 성 간 손상으로 인한 사망이 관찰되었습니다. 간독성 가능성이있는 것으로 알려진 동반 질환 및 / 또는 병용 약물도 영향을받을 수 있습니다. 간 기능은 치료 시작 전 및 후속 투여 전에 모니터링되어야합니다. 기준선 ALT 상승 (예 : 간 전이와 관련된)이있는 환자는 간부전이 발생하기 쉬운 경향이 있으며 3-5 등급 간 독성 또는 간 실험실 수준 상승의 위험이 높습니다. NRH 사례는 간 생검을 통해 진단되었습니다. NRH의 발생은 간 CT 스캔에서 볼 수있는 문맥 고혈압 및 / 또는 간경변 유사 이미지의 임상 징후가 있지만 정상적인 혈청 트랜스 아미나 제 수치와 다른 간경변의 증거가없는 모든 환자에서 고려해야합니다. NRH가 진단되면 제제를 사용한 치료를 중단해야합니다. 치료 시작 전에 혈청 트랜스 아미나 제> 2.5 x ULN (정상 상한선) 또는 총 빌리루빈> 1.5 x ULN을 가진 환자에서 연구되지 않았습니다. 혈청 트랜스 아미나 제 활성> 3 x ULN 및 동시에 총 빌리루빈 농도> 2 x ULN의 경우, 치료를 종료해야합니다. 간 장애 환자를 치료할 때는주의를 기울여야합니다. 치료 중 좌심실 기능 장애의 위험이 증가합니다. 트라 스투 주맙 엠 탄신으로 치료받은 환자에서 50 년에 좌심실 박 출율 (LVEF)의 감소가 관찰되었으며, 초기 LVEF 값 (25kg / m2)이 낮았습니다. 표준 심장 기능 검사 (심 초음파 조영술 또는 다문 방사성 동위 원소 혈관 조영술)는 치료 시작 전에 정기적으로 (예 : 3 개월마다) 수행해야합니다. 기준선에서 환자의 LVEF는 대부분의 임상 시험에서 ≥50 %였습니다. 울혈 성 심부전, 치료가 필요한 중증 부정맥, 심근 경색의 병력, 무작위 화 전 6 개월 이내에 불안정한 협심증이 있거나 진행된 종 양성 질환으로 인한 호흡 곤란이있는 환자는 연구에서 제외되었습니다. 좌심실 장애가 발생한 경우 다음 용량 투여를 연기하거나 치료를 종료해야합니다. 주입 관련 반응으로 인해 트라 스투 주맙 치료를 중단 한 환자에서 트라 스투 주맙 엠 탄신 치료의 효과는 연구되지 않았습니다. 이 약물을 사용한 치료는이 환자 그룹에서 권장되지 않습니다. 증상이 해결 될 때까지 심각한 주입 관련 반응을 보이는 환자의 경우 치료를 중단해야합니다. 반응의 중증도에 대한 임상 적 판단을 바탕으로 치료 재개를 고려해야합니다. 생명을 위협하는 주입 반응이 발생하면 치료를 중단해야합니다. 과민증으로 인해 트라 스투 주맙을 중단 한 환자에서 트라 스투 주맙 엠 탄신 치료의 효과는 연구되지 않았습니다. 이 환자들에게 트라 스투 주맙 엠 탄신의 사용은 권장되지 않습니다. 환자는 과민 반응 / 알레르기 반응을 모니터링해야하며 증상은 주입 관련 반응과 동일 할 수 있습니다. 심각한 아나필락시스 반응이 관찰되었습니다. 과민증 (후속 주입 중 반응 증가)이 발생하면 트라 스투 주맙 엠 탄신 치료를 중단해야합니다.출혈성 사건 (CNS, 호흡기 및 위장관 출혈 포함)의 위험이 있으므로 항응고제 또는 항 혈소판제와 병용 투여시주의를 기울이고 추가 모니터링을 고려해야합니다. 각 용량의 트라 스투 주맙 엠 탄신을 투여하기 전에 혈소판 수를 모니터링하는 것이 좋습니다. 혈소판 감소증 (≤100,000 / mm3) 환자와 항 응고 요법 (예 : 와파린, 헤파린, 저 분자량 헤파린)을받는 환자는 트라 스투 주맙 엠 탄신으로 치료하는 동안 면밀히 모니터링해야합니다. 트라 스투 주맙 엠 탄신은 치료 시작 전에 혈소판 수가 ≤100,000 / mm3 인 환자에서 연구되지 않았습니다. 혈소판 감소증이 3 등급 이상으로 악화 된 경우 (3), 독성이 1 등급 (≥75,000 / mm3)으로 감소 할 때까지 제제를 사용해서는 안됩니다. 트라 스투 주맙 엠 탄신을 사용한 임상 시험에서 1 등급 말초 신경 병증 (주로 감각)이 발생했습니다. 3 등급 이상의 말초 신경 병증 환자는 임상 시험 참여에서 제외되었습니다. 3 등급 또는 4 등급 말초 신경 병증 환자의 치료는 합병증이 등급 ≤2로 감소 될 때까지 주기적으로 중단되어야합니다. 환자는 신경 독성의 징후가 있는지 정기적으로 모니터링해야합니다. 생물학적 제제의 추적 성을 개선하기 위해 투여 된 약물의 상품명을 환자 파일에 명확하게 작성 (또는 명시)해야합니다. 18 세 미만의 어린이와 청소년에서 약물의 안전성과 효능은이 집단에서 전파 된 유방암이 발견되지 않았기 때문에 확립되지 않았습니다. 볼 루스 또는 빠른 주사로 투여해서는 안됩니다.

바람직하지 않은 활동

매우 흔함 : 요로 감염, 혈소판 감소증, 빈혈, 저칼륨 혈증, 불면증, 말초 신경 병증, 두통, 출혈, 비 출혈, 기침, 호흡 곤란, 구내염, 설사, 구토, 메스꺼움, 변비, 구강 건조, 복통 , 발진, 근골격계 통증, 관절통, 근육통, 피로, 발열, 무력증, 오한, 트랜스 아미나 제 증가. 흔함 : 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 과민증, 현기증, 이상증, 기억 장애, 안구 건조증, 결막염, 시각 장애, 눈물 증가, 좌심실 기능 장애, 고혈압, 소화 불량, 치은 출혈, 피부 가려움증, 탈모증, 손발톱 질환 , 손바닥 발바닥 홍반 감각 이상, 두드러기, 말초 부종, 알칼리성 인산 분해 효소 증가, 주입 관련 반응 (피부 발적, 오한, 발열, 호흡 곤란, 저혈압, 천명음, 기관지 경련, 빈맥). 흔하지 않은 경우 : 폐렴 (ILD), 간독성, 간부전, 결절성 재생 비대, 문맥 고혈압, 주사 부위 유출 (홍반, 압통, 피부 자극, 통증 또는 부기). 또한 고 빌리루빈 혈증이 관찰되었습니다. 임상 시험에서 트라 스투 주맙 엠 탄신으로 치료하는 동안 혈청 트랜스 아미나 제 (등급 1-4)의 상승이 발생했으며 일반적으로 일시적이었습니다. transaminases의 상승은 대부분 일시적이었고, 투여 후 8 일에 최고조에 달했습니다. 그 후, 독성은 1 등급으로 감소하거나 다음주기 전에 해결되었습니다. 누적 효과도있었습니다 (1 ~ 2 등급 ALT / AST 상승 환자의 비율은 후속주기에 따라 증가했습니다). 트랜스 아미나 제 수치가 높은 환자에서 대다수의 환자는 트라 스투 주맙 엠 탄신의 마지막 투여 후 30 일 이내에 1 등급 독성 감소 또는 회복을 경험했습니다. 좌심실 기능 장애는 임상 시험에 참여한 환자의 2.2 %에서 발견되었습니다. 대부분의 경우 1 등급 또는 2 등급 LVEF 감소는 무증상이었으며, 3 등급 또는 4 등급 독성은 일반적으로 초기 치료주기 (1-2) 동안 환자의 0.4 %에서 관찰되었습니다. 모든 환자의 2.2 %에서 심각한 출혈 사건 (등급 ≥3)이보고되었습니다. 혈소판 감소증은 임상 시험에서 환자의 24.9 %에서 발생했으며 치료 중단으로 이어지는 가장 흔한 부작용이었습니다. 임상 시험에서 혈소판 감소증의 발생률과 중증도는 아시아 인 환자에서 더 높았습니다. 이러한 합병증이 발생한 일부 환자도 항 응고 요법으로 치료 받았습니다. 치명적 출혈 에피소드와 중추 신경계 출혈을 포함한 심각한 출혈 합병증이있었습니다. 환자의 5.3 %가 항 트라 스투 주맙 엠 탄신 항체에 양성 반응을 보였습니다.

임신과 수유

임산부의 트라 스투 주맙 엠 탄신 사용은 권장되지 않습니다. 임신하기 전에 여성에게 태아에게 해로울 수있는 가능성을 알려야합니다. 그러나 임신 한 환자는 즉시 의사에게 연락해야합니다. 임산부가 트라 스투 주맙 엠 탄신으로 치료를받는 경우, 다 분야 팀의 면밀한 모니터링이 권장됩니다. 트라 스투 주맙은 임산부에게 투여하면 태아에 해를 끼치거나 사망에이를 수 있습니다. 이 제제로 치료받은 임산부의 소아에서 양수 과소증의 사례가보고되었으며, 그중 일부는 치명적인 폐 저형성을 유발합니다. 트라 스투 주맙 엠 탄신의 세포 독성 성분 인 DM1은 기형을 유발할 수 있으며 잠재적으로 배아 독성 일 수 있습니다. 여성은 트라 스투 주맙 엠 탄신 치료를 시작하기 전에 모유 수유를 중단해야합니다. 환자는 치료 중단 후 7 개월 후에 모유 수유를 시작할 수 있습니다. 임신 가능성이있는 여성은 약물 치료 중 및 마지막 트라 스투 주맙 엠 탄신 투여 후 7 개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야합니다. 효과적인 피임 방법은 남성이나 여성 파트너도 사용해야합니다.

코멘트

주입 관련 반응을 경험하는 환자는 이러한 증상이 해결 될 때까지 기계를 운전하거나 사용해서는 안됩니다. 다음에 기초하여 준비된 정보 SPC의 2017 년 7 월 13 일 현재 SmPC는 www.roche.pl에서 사용할 수 있습니다.

상호 작용

인간 간 마이크로 솜에 대한 대사 연구의 시험관 내 결과는 DM1이 주로 효소 CYP3A4에 의해 대사되고 CYP3A5에 의해 덜 대사된다는 것을 나타냅니다. 강력한 CYP3A4 억제제 (예 : 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리 트로마 이신, 아타 자나 비르, 인디 나비 르, 네파 조돈, 넬 피나 비르, 리토 나비 르, 사 퀴나 비르, 텔리 트로마 이신 및 보리 코나 졸)의 병용은 DM1 수준과 독성을 증가시킬 수 있으므로 피해야합니다. CYP3A4를 억제하지 않거나 약간만 억제하는 대체 제제를 고려해야합니다. 강력한 CYP3A4 억제제의 동시 사용을 피할 수없는 경우 가능하면 CYP3A4 억제제가 순환에서 제거 될 때까지 트라 스투 주맙 엠 탄신 투여를 지연하는 것이 좋습니다 (약 3 개의 억제제의 반감기). 그러나 강력한 CYP3A4 억제제가 병용되고 트라 스투 주맙 엠 탄신 치료가 지연 될 수없는 경우 환자는 이러한 경우 부작용을 면밀히 모니터링해야합니다.

제제에는 다음 물질이 포함되어 있습니다 : 트라 스투 주맙 엠 탄신